癌癥是全球的主要公共衛(wèi)生問題,占全球死亡率的13%,是工業(yè)化國家的第二大死因。癌癥嚴重地影響了病人的身體健康和生活質(zhì)量,因此國內(nèi)外的專家不斷探索攻克癌癥的方法,但情況仍不容樂觀。目前腫瘤的診斷方法主要包括影像學檢查和病理學檢驗。
其中,影像學檢查主要有X射線、CT、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)、正電子發(fā)射成像(Positron Emission Tomography, PET)、超聲等。以上幾種影像學檢查方法在腫瘤的診斷方面起到了非常重要的作用,但這些傳統(tǒng)的腫瘤檢測方法需要腫瘤形成到一定尺寸才能檢測到,大多數(shù)患者在被確診時腫瘤細胞已發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移,錯過了最佳治療時機。因此探尋癌癥早期檢測的新方法成為亟待解決的問題。
磁性納米顆粒作為一種新型納米材料,在生物醫(yī)學生物工程等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。磁性納米粒子具有特殊的磁導(dǎo)向性,在納米磁性分離、靶向給藥、靶向基因治療、磁共振成像顯影劑和磁熱療法治療腫瘤等方面得到了應(yīng)用。近年來,與特異性抗體結(jié)合的磁性納米顆粒用于腫瘤的檢測也被世界廣泛關(guān)注。
Norton S. J. 和Vodinh T. 提出磁性納米粒子超聲成像,發(fā)現(xiàn)磁性納米顆粒被引入身體后可與抗體標記的靶向腫瘤細胞結(jié)合,從而對腫瘤進行檢測。Mohammad Mehrmohammadi等提出了脈沖磁動力超聲成像方法。該方法施加外部高強度脈沖磁場以在磁標記組織內(nèi)引起運動,用超聲檢測誘發(fā)的組織內(nèi)部運動,實驗證明脈沖磁動力超聲成像方法具有較高的靈敏度。Qu Min等研究了雙對比度納米粒子的磁光聲成像,對裸鼠的皮下腫瘤進行了實驗,實現(xiàn)了體內(nèi)腫瘤的高靈敏度和高特異性檢測。
Tsalach A. 等應(yīng)用納米粒子磁聲信號研究了單個腫瘤模型的定位算法,為臨床醫(yī)生提供必要的腫瘤位置數(shù)據(jù),以方便進行順序活體檢測。Yoon Ki You等研究了氧化鐵納米粒子簇,磁化強度增強的氧化鐵納米粒子簇能增強磁特性,從而使脈沖磁動力超聲成像信號強度顯著增加。張帥等研究了基于真實乳腺模型的融合電阻抗成像和超聲成像的多物理場成像技術(shù)。Leo Mariappan等研究了一種磁聲層析成像方法,利用短脈沖磁場激勵標記磁性納米粒子的生物組織,誘發(fā)超聲信號,形成具有高分辨率的納米粒子分布圖像,并對裸鼠的下肢皮下LNCaP腫瘤進行活體在體成像。
此外,在時變磁場的研究方面也取得了重大成就,黃欣、劉國強等設(shè)計了脈沖激勵磁場,研究線圈激勵為時變電流時,空間磁通密度的分布,給出了磁通密度及變化規(guī)律曲線,并在實驗中進行了驗證。牛宗濤等研究重復(fù)頻率微秒脈沖電源對滑動放電特性的影響,采用重復(fù)頻率微秒脈沖電源,通過改變電源的脈沖重復(fù)頻率進行了實驗研究。Hu Gang和He Bin研究微秒脈沖磁刺激下,標記磁性納米粒子生物組織的磁聲成像實驗,利用反投影法重建納米粒子分布,提高成像的靈敏度和分辨率。Mohammad M. 等驗證了聚焦、高強度脈沖磁場激勵下,磁動力超聲成像不僅能檢測磁性納米粒子的存在,還能實時地提供細胞內(nèi)納米粒子的累積信息;并應(yīng)用高靈敏度的脈沖磁場激勵標記納米粒子的活裸鼠腫瘤,基于磁動力超聲成像對標記的氧化物納米粒子進行分布重建,得到高對比度圖像。
超聲波成像技術(shù)空間分辨率較高,磁動力超聲成像將納米粒子與超聲波成像相結(jié)合,是一種具有非侵入性的方法。本文針對磁動力超聲成像進行深入系統(tǒng)的研究,提出一種時間反演方法,用于納米粒子分布重建。已有關(guān)于磁動力的成像方法的文獻報道中,大多施加連續(xù)的交變磁場、毫秒級脈沖磁場,本文中采用微秒級脈沖電流激勵亥姆霍茲線圈產(chǎn)生時變磁場,以期獲得更高的分辨率,并重點考察成像目標半徑對磁動力超聲成像仿真與實驗過程中聲壓和納米粒子分布的影響。
本文利用有限元法構(gòu)建不同半徑的納米粒子標記生物組織模型,對納米粒子磁動力超聲成像進行仿真分析,得到納米粒子標記生物組織模型的聲壓曲線,采用時間反演法重建出納米粒子分布。并根據(jù)磁動力超聲成像原理,構(gòu)建磁動力超聲成像實驗平臺,基于不同半徑的納米粒子標記生物組織仿體模型和離體生物組織樣本進行實驗研究。本文的研究工作有助于探索磁動力超聲成像方法的性能,推動該技術(shù)向臨床應(yīng)用更進一步。
圖6 磁動力超聲成像平臺示意圖
本文采用理論分析、數(shù)值模擬和實驗研究相結(jié)合的方法進行研究,分析了納米粒子受力情況,研究了磁動力聲源發(fā)生機理,探討了磁性納米分布成像機理,對不同半徑的納米粒子標記生物組織模型進行了仿真,獲得了聲壓仿真曲線,應(yīng)用時間反演算法根據(jù)得到的聲壓數(shù)據(jù)重建出納米粒子分布。并利用磁動力超聲成像平臺進行基于仿體模型和離體生物組織樣本的成像實驗,測得超聲信號,重建出不同半徑納米粒子標記仿體模型和離體生物組織樣本的納米粒子分布。
仿真與實驗結(jié)果表明,標記納米粒子的成像目標半徑的改變,對聲壓波形及納米粒子分布圖像均有影響,隨著成像目標半徑變大,納米粒子數(shù)目越多,受到的磁動力越大,聲壓信號的峰值出現(xiàn)的時間間隔也越大,重建的納米粒子分布圖像越清晰、位置越準確。由聲壓波形及納米粒子分布圖像可以清晰地分辨出標記納米粒子的成像目標的尺寸大小和所在位置,為下一步進行納米粒子磁動超聲成像的臨床研究創(chuàng)造了良好條件。
本文提出的基于時間反演的磁動力超聲成像方法可以獲得標記生物組織的納米粒子的邊界圖像,并且具有良好的成像分辨率,能快速準確地獲得腫瘤目標的尺寸和相對位置。這種方法很大程度上提高了現(xiàn)有的腫瘤檢測能力,提高了成像手段的靈敏性和特異性,有助于發(fā)展高靈敏度高分辨率的成像系統(tǒng),可以提供體內(nèi)磁性納米粒子的分布圖像。同時有助于推動磁動力超聲成像向細胞成像和分子成像水平發(fā)展,將納米粒子磁動力超聲技術(shù)向臨床應(yīng)用推進一步。